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* 該論文已發(fā)表于：《世界農藥》2020年7月42卷第7期：41-51《農藥劑型開發(fā)生產中穩(wěn)健的激光粒度儀顆粒粒徑評價》

引言

經過多年的發(fā)展，我國醫(yī)藥農化產業(yè)已形成了從原藥生產、制劑加工、原材料、中間體配套、代謝/毒性測定、殘留分析和安全評價等的完備產業(yè)鏈，規(guī)模位居世界首位。近些年在增效和環(huán)保的大方針下，業(yè)界對多種相關粉體和制劑研發(fā)、技術創(chuàng)新和質量提升的要求形成共識，產業(yè)進一步加快整合的同時伴隨著產品質量和性能的快速進步，使得我國粉體和制劑工業(yè)具有了參與國際競爭的實力，逐漸由大向強發(fā)展。

各種制劑和粉體是由多種不同尺寸及粒徑分布（以下簡稱粒度）的顆粒原料組成的固-液、固-氣或液-液相混合體系。在顆粒的研制、加工及應用過程中，顆粒的粒度設計是控制制劑溶解性、界面反應速率、吸附性、貯藏穩(wěn)定性、流變行為、涂布填充性能、緩釋性和生物活性等的重要手段。高精準的粒度測試分析方法開發(fā)、穩(wěn)健的粒度質量控制體系的建立及科學的產業(yè)鏈中真實的粒度信息的交換等，對于在工業(yè)企業(yè)及產業(yè)鏈中減少質量風險、提高產品附加值、引領綠色發(fā)展是至關重要的一環(huán)。本文以此為出發(fā)點，結合歐美克儀器有限公司（以下簡稱歐美克）20多年在多種工業(yè)粒度控制的經驗積累，對粒度測試中的諸多影響因素進行具體評價分析，并給出改善意見，以供制劑企業(yè)參考。

1. 多劑型/粉體顆粒表征相關理化現象和表征方法

對顆粒群體的物理化學性質進行的科學評價被稱為顆粒表征。粉體/懸浮液/乳液的顆粒粒度表征是多種劑型和粉體的主要質量指標，在各個工業(yè)環(huán)節(jié)的粒度監(jiān)控是現代化制劑生產的重要手段，有利于產品標準化和質量控制。

粉末/懸浮液/乳液中的顆粒在微觀上的差異主要影響物料的以下宏觀特性：物理性質（溶解性、吸附性、堆積和填充性能、色澤質感等）、 化學活性 （催化活性、包覆效果、親疏水性、藥效/緩釋性能/凝固時間等）、 流變行為（流動性、傾倒特性、滑動分層特性、成膜性等）、穩(wěn)定性（膠體穩(wěn)定性、漿料乳液電化學特性等）……。所有微觀差異中影響物料特性的最顯著的因素是顆粒的粒度，除此以外，也與顆粒的表面特性（形貌/表面積/電化學特性等）、顆粒和介質的相互作用、顆粒的孔隙/缺陷/結晶度/晶型/成份/純度/均勻性等息息相關。理想的顆粒質控宜根據應用需求在不同的物料特性上進行實驗設計測量分析，本文以粒度分析為例，介紹激光粒度儀用于穩(wěn)健的顆粒質量控制的一些相關信息。

2. 顆粒粒徑分布結果的評價

現代激光粒度儀依據米氏散射理論通過對被分散顆粒的散射光線的多角度光能分布的測量，反演計算顆粒的粒度。同許多測量儀器一樣，其測量結果通常以量化數值和分布圖來反映顆粒粒度信息。通常以D50中值粒徑來代表顆粒整體的尺寸信息，以D10、D90邊界粒徑來代表顆粒整體中小顆粒和大顆粒的尺寸信息。粒度的微分分布圖適宜用來直觀地查看顆粒粒徑分布的大致范圍和各粒徑段的豐度，而累積分布圖表示顆粒從最小到某一代表粒徑值范圍內的顆粒占總的顆粒的百分比含量。

圖1.顆粒粒度微分分布中的特征粒徑

理想上，在粉體的研發(fā)和生產中，粒度儀質控的主要功能是精準地識別批次樣本之間的顆粒群體和組份尺寸的變化，粒度儀測量結果應該跟隨樣本粒度變化而同步變化。但是，和所有的測量方法一樣，激光粒度儀的粒度測量結果同樣存在不可避免的測量偏差（以下稱為真實性）。有時候測量偏差甚至遠大于樣品波動，此時儀器測試的結果對于質控存在巨大的風險。舉個例子來說，如果某劑型顆粒越細越好時，為了滿足產品質量要求同時對抗多種不確定的測試風險，企業(yè)可能會在檢測達到要求的粒徑測量結果后，將顆粒磨更細一些。但如此一來，生產的消耗和時間成本必然也同步提高了，犧牲了產品的競爭力。隨著粉體工業(yè)對于粒徑的質控精度要求越來越嚴格，對于實際測量結果中出現的偏差結果的來源進行精確的把控對于精益生產至關重要，有助于粒度儀用戶不斷提高質控水平以提高產品質量一致性，減少質控風險。

圖2.顆粒粒度累積分布中的特征粒徑質控范圍

3. 影響顆粒粒度測試結果真實性的主要因素

3.1 樣品

理想的粒度測試結果應該反映樣品或樣品應用效果的變化。

3.1.1 樣品顆粒與測試介質相互作用

在常見的醫(yī)藥農化制劑濕法粒度測試中，樣品中顆粒在測試介質中的微溶或膨脹是一個常見現象。我們選取了25%嘧菌酯水懸浮劑進行測試，在向介質水中加樣后每12秒一次連續(xù)監(jiān)測其遮光率和特征粒徑D50的變化如下圖所示。

圖3.左：加樣后遮光率的變化，右：加樣后D50的變化

由上圖所示，加入嘧菌酯樣品至進樣器中攪拌分散后，發(fā)現遮光率呈不斷下降趨勢，5分鐘時間內從接近10%下降到5%左右，顯示了懸浮劑顆粒的量在水中不斷溶解減少。隨著水中嘧菌酯溶解度增大趨于飽和，溶解速率逐漸減慢。由于小顆粒比表面積更大，比大顆粒溶解速率更快，D50結果也呈現出先較快速增大后逐漸變得緩和的過程。由于溶解飽和后的奧氏熟化（小顆粒溶解，大顆粒結晶長大）現象，微溶顆粒分散體系并不會因為介質中顆粒溶解度飽和而穩(wěn)定，特征粒徑值常呈現一定的波動。在本次加樣測試中D10、D50、D90測量最大值與最小值差異分別達到11.8%、10.9%、6.8%. 以上結果偏差僅僅是一次取樣中觀察到的，如果不嚴格控制測試條件進行多次取樣、多臺儀器、多人操作所得的結果重現性偏差將會更大，勢必對該樣品的質控將造成困擾。在多種微溶樣品的測量實踐中，由于顆粒分散和溶解同時發(fā)生，不同物料表現出的粒徑變化趨勢可能不同，更增加了測試的復雜性。

3.1.2 顆粒形貌的影響

微觀的顆粒并非都是球形，不同形狀、表面粗糙度和孔隙的顆粒，即使擁有完全一樣的粒度，其應用效果也可能是有較大差異的。在粒度測試基礎上配合顆粒形貌的分析能更好的指導配方的開發(fā)和產品質量的控制。

3.1.3 顆粒團聚或易碎

粒度儀測量的顆粒粒徑是樣品顆粒的分散粒徑，即測試結果代表了通過檢測窗口的彼此獨立的顆粒的粒度，儀器并不會識別所測顆粒是未被分散開的團聚顆粒或者被破壞碎裂的顆粒。因此科學的分散樣品對測試結果的代表性至關重要，具體內容將在下面方法的章節(jié)中介紹。

3.2 儀器

市面上可選的粒度分析儀器繁多，其中靜態(tài)光散射激光粒度儀，由于其具有測量粒徑范圍寬（從納米到毫米量級）、適用范圍廣 （粉體/懸液/乳制劑顆粒等）、重現性好、測量結果準確可靠、測量時間快、自動化程度高等優(yōu)點成為醫(yī)藥農化制劑和粉體工業(yè)研發(fā)和生產的關鍵型儀器。企業(yè)宜根據顆粒樣品特性及具體的質控要求選擇合適性能的激光粒度儀，重點關注與質控直接相關的儀器測試的穩(wěn)定性和靈敏度。穩(wěn)定性代表了儀器對相同樣品測試結果的一致性，常用重現性指標來進行評價。靈敏度代表了儀器對樣品細微差別或少量組份的精確測量分析能力，常用分辨能力來進行評價。儀器的光學設計、零配件的精密度、反演算法、維護需求往往與其測試性能直接相關。此外，亦需根據樣品特點選擇適宜的進樣分散附件，例如油懸浮劑宜選用耐腐蝕油性介質專用進樣系統，可溶性粉劑宜選用干法分散進樣系統等。

3.3 方法

粒度測試樣品前處理，取樣、加樣、分散等與分析結果直接相關的操作方法的建立統稱為粒度測量的方法開發(fā)。由于粒度測量通常在低濃度條件下進行，取樣和分散是大多數樣品測試必不可少的步驟。不同特性的樣品，影響測量結果的主要因素不盡相同。一般來說，固體粉末和漿料含有大顆粒時，取樣代表性影響較大；而顆粒粒徑較細時，分散的一致性又成為了主導因素；部分寬分布的樣品，例如在原藥的干法測試中，是否完全測量一次取樣的所有顆粒直接決定了測試結果的代表性。常見的樣品分散手段有攪拌，超聲，分散解聚劑，分散壓力，下料速度等，通過不斷優(yōu)化方法，可以提高粒度測試結果的真實性。

3.4 參數

依據米氏散射理論粒度反演計算，50um以下細顆粒的粒度結果的準確性依賴于顆粒光學參數設定，包括樣品和介質的折射率實部和虛部（又稱為吸收率）。此外，測試時合理的分析模型，測量時間，遮光率等參數也直接影響測試結果真實性。

參考文獻：

[1] GB/T 19077-2016/ISO 13320:2009 粒徑分布-激光衍射法 Particle size analysis-Laser diffraction methods 中國標準出版社 2016.5

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[3] 沈興志，吳瑾. 采用激光粒度儀對油懸浮劑粒度測試的探討.中國農藥. 2017.6:58-63