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介紹

本文隸屬于復雜制劑應用專題，全文共 3060 字，閱讀大約需要 8 分鐘

摘要：在醫(yī)藥和化妝品行業(yè)中脂質體是由磷脂制作而成的小球，它的粒徑和表面電荷的檢測是非常重要的一項。動態(tài)光散射是檢測亞微米脂質體最常見的分析技術，單顆粒光學傳感技術用于檢測大于1微米的脂質體。Nicomp 380激光粒度儀和AccuSizer 780顆粒計數(shù)器在世界各地的實驗室都在為脂質體檢測粒徑和電位(zeta電位)。

關鍵詞：脂質體；粒度儀；Nicomp 380；AccuSizer 780

一、介紹

脂質體是雙層囊泡，通常用于醫(yī)藥中靶向藥物的研發(fā)。它由磷脂制成，它們的極性末端附著在非極性鏈上，自組裝成雙層囊泡，極性末端面對水介質，非極性末端形成雙層。在醫(yī)藥行業(yè)應用中脂質體經(jīng)常在原料藥中使用。如果API屬于親水性，那么將進入親水基團內(nèi)部，如果不是，將進入疏水基團夾層內(nèi)，如圖1所示。

圖1：給藥用脂質體

Doxil(鹽酸多柔比星脂質體)是第一批通過批準使用，是一種重新配置的阿霉素。阿霉素藥品在聚乙二醇(PEG)包覆的脂質體的親水袋。聚乙二醇有助于避免免疫系統(tǒng)的檢測和破壞，提高穩(wěn)定性，延長循環(huán)中的半衰期。脂質體的其他應用包括:生物技術(SiRNA[小干擾核糖核酸]傳遞、抗體傳遞)和美容(乳劑和乳膏等領域的應用)。

脂質體的分類和它的層數(shù)(單層或者多層)、大小(小型、大型或巨大型)以及制備方式有關，脂質體的主要類型是小型單層囊泡(SUV)，小型多層泡(SMV)，多層囊泡(MLV)，大型單層囊泡(LUV)和巨型多層囊泡(GMV)。

脂質體的粒徑和加入脂質體中藥物的數(shù)量，是在藥物的藥代動力學和藥效學參數(shù)中起著關鍵作用。

因此，準確和快速地測量脂質體的大小對于新的和有效的藥物傳遞系統(tǒng)是必不可少的。大多數(shù)脂質體都是亞微米(20~250nm)，首選的粒徑分析技術是動態(tài)光散射(DLS)技術，如圖2所示。

圖2: Nicomp 380 N3000 納米粒度儀

一些新的較大的GMV脂質體對于Nicomp380N3000激光粒度儀來說太大了(>5μm)，可以用AccuSizer單粒子光學技術(SPOS)系統(tǒng)測量，如圖3所示。

圖3：AccuSizer 780 A2000 SIS顆粒計數(shù)器

二、研發(fā)過程中的數(shù)據(jù)檢測

在研發(fā)制造過程中，如通過濾膜擠壓，Nicomp 380N3000激光粒度儀和AccuSizer 780A2000SIS顆粒計數(shù)器都被用來精確地檢測脂質體的粒徑。第一組結果，如圖4至圖6所示，脂質體通過小尺寸的過濾器擠出后Nicomp380 N3000激光粒度儀的粒徑檢測結果。

圖4：脂質體擠出前粒徑檢測結果

圖5：脂質體通過0.4μm濾膜擠出三次后的檢測結果

圖6： 脂質體通過0.1μm濾膜擠出三次后的檢測結果

采用糖摻雜脂膜水化法制備了巨型多層囊泡脂質體。然后通過離心和通過膜過濾器擠壓來減小尺寸。用AccuSizer 780 A2000 SIS顆粒計數(shù)器檢測脂質體粒徑大小的變化，如圖7至圖10所示。

圖7： 離心過濾前GMV（巨型多層囊泡）脂質體

圖8：離心過濾后GMV（巨型多層囊泡）脂質體

圖9： 通過5μm濾膜寄出后的GMV(巨型多層囊泡)脂質體

圖10:通過10μm濾膜擠出后的GMV(巨型多層囊泡)脂質體

三、陽離子包覆脂質體

由陽離子脂質組成的脂質體吧DOTAP，已被證明是陰離子RNA和DNA核苷酸的有效載體。陽離子脂質體提供的優(yōu)點包括核苷酸的高包封效率和由于脂質雙層上的整體陽離子靜電電荷而產(chǎn)生的高細胞攝取，為了防止血清誘導的聚集，陽離子脂質體被聚乙二醇化以增加循環(huán)壽命，并允許在腫瘤組織中積累。

在加州大學戴維斯分校上制備和研究的陽離子脂質體含有陽離子脂質DOTAP，用于微RNA的包封。脂質體的大小是至關重要的，因為最終這些脂質體被靜脈注射到小鼠體內(nèi)。 因此，最終尺寸不應大于100nm左右。這些陽離子包覆脂質體的尺寸結果如圖11所示。

圖11：陽離子包被脂質體粒徑檢測結果

四、長循環(huán)脂質體

在加州大學戴維斯分校的Ferrara實驗室研究的另一個脂質體被標記64Cu，作為納米示蹤劑，通過正電子發(fā)射斷層掃描(PET)來改善頭頸部腫瘤的可視化。 這種脂質體是一種特殊的制劑，是HSPC/膽固醇/DSPE-PEG2K的標準化組合，它創(chuàng)造了一種高度穩(wěn)定、長循環(huán)的脂質體(LCL)，有利于許多不同的應用。本配方采用HSPC/膽固醇/DSPE-PEG2K的摩爾比為55.5mol:39mol:5.0moll，然后用6-BAT-PEG-脂質對64Cu進行功能化放射性標記。64Cu脂質體在各種癌癥中積累，并提供了一種敏感的示蹤劑和納米療法生物分布的指示。6Cu脂質體粒徑數(shù)據(jù)如圖12所示。

圖12：64Cu標記的LCL脂質體粒徑檢測結果

五、溫度敏感脂質體

此外，溫度敏感脂質體已被制備，以提高熱誘導釋放這些粒子的內(nèi)容物在特定的目標位點。在一項研究中，在含有溫度敏感脂質體(LTSLs)的裂解脂質核心中，阿霉素(Dox)和銅(CuDox)之間形成了pH敏感復合物。這些脂質體由DPPC:DSPE-PEG2k:MPPC(86:4:10，摩爾比)組成，其中DPPC為1，2-二脂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿，DSPE-PEG2k為1，2distearoyl-snglycero-3-phosphoethanolamine-N-Methoxy聚乙二醇-2000，MPPC為1-棕櫚?；?2-羥基-sn-甘油-3-磷酸膽堿。將銅TEA脂質體(銅(11)葡萄糖酸銅、三甘氨酸胺(TEA)與非包封銅TEA分離，誘導脂質體膜上的鹽梯度。MPPC-Copper TEA脂質體的大小如圖13所示。

圖13：MPPC-Copper TEA脂質體

一旦這些脂質體的制備和大小被驗證，它們就被負載在治療藥物阿霉素中，使用TEA梯度-阿霉素進入脂質體中，當TEA出來時。

六、ZR-89標記脂質體的Zeta電位

在另一項研究中，建立了Zr-89標記脂質體，以評價長循環(huán)脂質體在一周內(nèi)的藥代動力學。放射性被隔離在親水性內(nèi)腔、脂質雙層或脂質體表面。本研究中的脂質體是在Nicomp 380 N3000 激光粒度儀上測量的，其尺寸分布范圍為114-120nm。用相位分析光散射模式(PALS)在Nicomp上測量了Zeta電位。測量設置包括在電極之間的0.4厘米間隙施加12V/cm電場，并使用Smoluchowski極限。多個測量結果如圖14所示。

圖14：NH2-Peg2K脂質體的Zeta電位檢測結果