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水難溶/微溶性藥物緩釋組合物及其制備方法

緩釋制劑是通過適當(dāng)方法，延緩藥物在體內(nèi)的釋放、吸收、分布、代謝和排泄過程，以達(dá)到延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間的一類制劑。緩釋制劑由藥物有效成分和藥物緩釋載體材料組成，其中藥物緩釋載體材料起到搭載藥物有效成分和緩慢釋放或者定點(diǎn)釋放藥物有效成分的作用。實(shí)現(xiàn)藥物緩釋的方法主要有控制藥物溶出速度、控制藥物擴(kuò)散速度、利用溶蝕作用、利用滲透作用和采用離子交換法。以上方法都能起到很好的控制藥物釋放速度，從而實(shí)現(xiàn)緩釋。根據(jù)藥物緩釋的方法不同，結(jié)合不同載體材料就能開發(fā)出不同類型的緩釋制劑。與一般藥物制劑相比，緩釋制劑具有能減少給藥次數(shù)、峰谷血藥濃度波動(dòng)小、減少藥物生物毒副作用和增強(qiáng)病人藥物依從性的優(yōu)點(diǎn)。

近十幾年來，生物可降解聚合物微球已成為新型給藥系統(tǒng)的重要研究領(lǐng)域之一， 該給藥系統(tǒng)將聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)等骨架材料制得的微球可以作 為長(zhǎng)效制劑的載體，對(duì)人體或動(dòng)物能以肌肉或皮下注射的方式給藥，能夠限制藥物釋放速 度及釋放周期，僅用一次給藥能夠長(zhǎng)時(shí)間維持有效的治療藥物濃度，能夠極小化治療所需 的藥物總給藥量，能夠提高患者的藥物治療依從性。

由于利培酮為水難溶/微溶性藥物，微球載藥量較低時(shí)，初始藥物 釋放很少，導(dǎo)致藥物血藥濃度出現(xiàn)一定時(shí)間的釋放停滯期，隨著載藥量的提高，藥物釋放停 滯期逐步減小，當(dāng)載藥量達(dá)到一定范圍時(shí)，給藥后即有藥物釋放。 一種可以釋放數(shù)周的利培酮微球組合物，通過提高載藥率(45％以上)來消除釋藥停滯期， 但制劑穩(wěn)定性差，經(jīng)長(zhǎng)期貯存后，微球的體內(nèi)釋放行為會(huì)發(fā)生明顯變化。

(1a)將所述非溶劑型制備原料溶于有機(jī)溶劑中，形成內(nèi)油相；

(2a)將表面活性劑溶于水性介質(zhì)中，形成外水相；

(3a)將步驟(1a)得到的內(nèi)油相加入到外水相中，制成乳液，然后通過溶劑蒸發(fā)或 溶劑提取使溶液中的微粒硬化，收集微粒，洗滌并干燥，得水難溶/微溶性藥物緩釋微球；

將那些在實(shí)驗(yàn)室水平能夠完美工作的反應(yīng)擴(kuò)增到工業(yè)生產(chǎn)的水平絕不是一個(gè)簡(jiǎn)單的、

線性化的過程?！斑@里沒有任何東西是依據(jù)線性比例擴(kuò)增的。你永遠(yuǎn)不能使一個(gè)5g產(chǎn)量

的反應(yīng)與50g產(chǎn)量的條件下以完全相同的方式工作，而從50g到5kg的發(fā)展過程也必

須經(jīng)歷相似的道路，”專門從事化學(xué)藥物研究和開發(fā)的Paul Vogt博士談道，“新的問

題總是從你想象不到的地方不斷出現(xiàn)。沒有任何一位化工專家能夠輕而易舉的擴(kuò)大反應(yīng)

規(guī)模，總是有困難在前方等待他去戰(zhàn)勝?！?/span>

對(duì)于 制備，這就能牽涉到主要設(shè)備分散乳化機(jī)的轉(zhuǎn)速問題，分散乳化機(jī)有兩大作用，

一是攪拌功能，二是高剪切功能。這就需要我們?cè)诠I(yè)生產(chǎn)中如何去實(shí)現(xiàn)他們的不同功能。

而業(yè)設(shè)備在從實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)品到工業(yè)設(shè)備就利用它獨(dú)特的設(shè)計(jì)和計(jì)算線速度的方法，

很好的解決了這一問題。同時(shí)還有初乳制備過程中的產(chǎn)生氣泡問題，傳熱問題乳化不均，浮

油問題等等。

工業(yè)設(shè)備在全世界都有成功的應(yīng)用和解決方案。

乳化 有批次乳化 連續(xù)乳化

控制微球 單乳法制備、微球

關(guān)鍵影響參數(shù)：

油水比

表面活性劑類型

表面活性劑濃度

微球分子量大小

不同設(shè)備及轉(zhuǎn)速影響

水難溶/微溶性藥物緩釋組合物及其制備方法  溶劑揮發(fā)法