中國粉體網(wǎng)訊  干粉吸入劑又稱吸入粉霧劑（dry powder inhalation，DPI），是指固體微粉化原料藥物單獨(dú)或與合適載體混合后，以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者吸入霧化藥物至肺部的制劑^[1]。一般情況下只有空氣動(dòng)力學(xué)直徑為1～5μm的顆粒才能進(jìn)入肺部，更小粒徑的顆粒有被呼出的風(fēng)險(xiǎn)，商業(yè)化的粉霧劑大都是通過氣流粉碎得到API微粉，在這個(gè)過程中，壓縮空氣與藥物顆粒一起進(jìn)入粉碎腔，顆粒通過空氣加速然后相互碰撞減小顆粒粒徑^[2]。

DPI不含拋射劑，多為呼吸驅(qū)動(dòng)，即“被動(dòng)式”。DPI具有眾多優(yōu)勢，如：不含氫氟烷烴類拋射劑，避免拋射劑對大氣臭氧層的破壞；不使用壓力容器使得裝置簡單易用；對于多肽和蛋白質(zhì)藥物，干粉的室溫穩(wěn)定性好且吸入的效率高，不易被微生物污染等^[3-4]。DPI是相當(dāng)復(fù)雜的藥物遞送系統(tǒng)，要做到精確分配劑量，遞送藥物到吸入氣流，并將粉末解聚成可吸入的顆粒，其性能取決于以下因素^[5]：①藥粉；②處方；③氣溶膠的產(chǎn)生和經(jīng)吸入裝置遞送。DPI中粉末的特性是影響其體內(nèi)外吸入效果的重要因素之一。本文就DPI粉末特性及粉體顆粒表征技術(shù)進(jìn)行綜述。

2 干粉吸入劑的粉末特性

粉體中的顆粒本身復(fù)雜多變，需要用一系列理化性質(zhì)來描述：粒徑及粒度分布、形狀、表面構(gòu)造、表面積、密度、內(nèi)聚、黏附性、彈性、塑性、孔隙率、產(chǎn)生靜電的可能性、吸濕性、硬度及脆碎性、非晶型含量等。下面從幾個(gè)影響DPI性能的方面闡述。

2.1 粒徑^[6]

空氣動(dòng)力學(xué)粒徑是反映肺部沉積和最終療效的最重要的性質(zhì)之一。一般認(rèn)為，當(dāng)藥物的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑范圍在1～5μm時(shí)，能夠到達(dá)最有效吸收部位的外周氣道，大于5μm的粒子通常沉積在口腔或咽喉，小于0.5μm的粒子不會沉積，隨布朗運(yùn)動(dòng)繼續(xù)前行。載體的粒徑分布可直接影響肺部沉積量。

2.2 靜電^[7]

藥物通常是絕緣體粉末，因此容易在粉末處理過程中帶電。生產(chǎn)過程中粉末之間以及粉末與器壁之間的碰撞是無法避免的，因此造成靜電荷的累積。粉末可以通過振動(dòng)設(shè)備、高剪切混合與低剪切混合設(shè)備、干燥與運(yùn)輸過程摩擦起電。由于藥物粉末內(nèi)在屬性與物理化學(xué)性質(zhì)上的差異，使得不同粉末的電性與帶電量各異。起電與靜電消除與藥物粉末的表面電阻率、表面粗糙度、表面純度、粒度大小、形貌和分子結(jié)構(gòu)有關(guān)。靜電力還受環(huán)境條件，如相對濕度與大氣壓、顆粒運(yùn)動(dòng)與碰撞以及摩擦力大小的影響。

2.3水分含量和環(huán)境濕度

水分含量取決于物料本身的引濕性以及粒徑、形態(tài)、密度等多種因素影響的吸水行為^[8]。高相對濕度會通過毛細(xì)管力影響藥物團(tuán)聚及分散，而另一方面，肺部的相對濕度約為99.5%，具有引濕性的固體顆粒在進(jìn)入肺部后，會吸收水分使粒徑快速增大，影響藥物分散，此外粒子結(jié)晶形態(tài)也可能改變^[9]。

處方篩選過程中，應(yīng)控制原料藥的水分，對微粉化的藥物及輔料的水分進(jìn)行檢查。在混合和灌裝過程中，應(yīng)將環(huán)境濕度控制在低于藥物和輔料的臨界相對濕度值下。貯存過程中，當(dāng)處方具有引濕性時(shí)，應(yīng)該將其保護(hù)在密封性良好的包裝內(nèi)，以防止水分進(jìn)入。^［6］

2.4 流動(dòng)性^[9]

流動(dòng)性是粉末的重要性質(zhì)之一，反映其黏附性。吸入粉末必須具有一定的流動(dòng)性，這一性質(zhì)對于工藝過程、精確定量和釋藥劑量均一性非常重要。影響粉末流動(dòng)性的原因主要有：①形態(tài)不規(guī)則粒子間的剪切力；②粒子間作相對運(yùn)動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的摩擦力；③粒子間因摩擦等而產(chǎn)生的靜電荷，不同電荷粒子間的吸引力；④粒子表面吸附著一層水，因此有表面張力及毛細(xì)管引力；⑤粒子間距離近時(shí)的分子間引力(范德華力)。對粒子黏附性的影響取決于多種因素，如粒子表面物理化學(xué)性質(zhì)、粒子接觸面以及環(huán)境因素等。當(dāng)粒子的粒徑小于20µm時(shí)，其流動(dòng)性就會很差。粒徑大致相等但形狀不同的粉末具有不同的流速，球形粒子因相互間的接觸面最小而流動(dòng)性最好，片狀或枝狀的粒子具有大量的平面接觸點(diǎn)，故流動(dòng)性差。

2.5 密度與壓縮度^[10]

干粉藥物制劑顆�？梢酝ㄟ^堆密度和振實(shí)密度來分析測試其密度大小，以及通過壓縮度來衡量藥物制劑的流性。堆密度是指粉體在容器中盡可能安靜穩(wěn)定狀態(tài)下松散填充的密度。振實(shí)密度是指粉體在容器中經(jīng)振實(shí)至體積基本不再發(fā)生改變時(shí)的密度。

低密度干粉顆粒的霧化性強(qiáng)，可以有效改善藥物的肺部沉積效果。壓縮度是衡量粉體流動(dòng)性的重要指標(biāo)，其值小于20%的粉體流動(dòng)性較好。

3 粉霧劑表征新方法^[11]

顆粒性質(zhì)的表征是測定吸入粉霧劑顆粒的物理、化學(xué)性質(zhì)的手段。近年來，對顆粒物理性質(zhì)如顆粒表面能、表面粗糙度、表面結(jié)晶、藥物晶型的測定技術(shù)有反向氣相色譜、原子力顯微鏡測定技術(shù)、熱分析技術(shù)。對顆粒物化學(xué)性質(zhì)如表面元素組成、相對分子質(zhì)量、表面修飾的測定技術(shù)有能量色散X射線光譜儀、X射繞光電子能譜技術(shù)、飛行時(shí)間－二次離子質(zhì)譜法等。這些表征技術(shù)能提升對顆粒的微觀認(rèn)識，有助于提升制備技術(shù)和制備參數(shù)控制技術(shù)。

3.1 反向氣相色譜

反向氣相色譜（IGC）用于粉體在不同濕度下的表面能變化，在不同濕度條件下，顆粒表面的水分增加可導(dǎo)致粒子表面能量增加，增加粒子間橋接現(xiàn)象和毛細(xì)管作用，導(dǎo)致排空率增加，有效顆粒吸入率降低。IGC用于測定干粉吸入劑配方，有助于了解顆粒表面能和溶解度^［12］。IGC利用氣體探針分子和顆粒表面固定相的相互作用（探針分子保留時(shí)間的改變）來分析在不同環(huán)境中顆粒的表面物理性能的變化規(guī)律^［13］。

3.2 能量色散X射線光譜儀^[11]

能量色散X射線光譜儀（EDX）能測定材料的化學(xué)成分元素，探測每個(gè)元素特有的X射線。其探測深度大于1μm，可獲得顆粒表面的空間化學(xué)組成，是一種粒子化學(xué)測量技術(shù)，具有高達(dá)納米的空間分辨率。然而，EDX的檢測限相對較低，無法檢測原子序數(shù)小于11的元素，其X射線的穿透深度只有幾微米。

3.3 光譜及熱分析法

光譜及熱分析方法包括粉末X衍射（PXRD）、紅外光譜（FTIR）、差式掃描量熱法（DSC）、XPS等分析方法。干粉固態(tài)特性的變化可用PXRD確定晶型變化。PXRD與光譜技術(shù)（如拉曼光譜和傅里葉變換紅外光譜）用于測定干燥粉末在高溫、高濕儲存時(shí)顆粒的相變，了解粉霧劑顆粒的晶型變化及存儲條件的確定^［14］。此外，玻璃化轉(zhuǎn)變的玻璃轉(zhuǎn)變溫度（Tg）和熱力學(xué)相變溫度（Tm）可以用DSC來測定。XPS是一種定量光譜技術(shù)，它可以測量粒子的表面組成，其探測深度為2～10nm[11]。在這項(xiàng)技術(shù)中，粉末樣品被X射線照射導(dǎo)致電子從電子管中發(fā)射出粒子表面，探測深度通常較�。�<10nm）。

3.4 飛行時(shí)間－二次離子質(zhì)譜法

飛行時(shí)間－二次離子質(zhì)譜法（ToF-SIMS）是粒子表面化學(xué)的定量測定技術(shù)，其分辨率為200～250nm，或超敏感度<1nm，也是用于粒子表面化學(xué)定性表征的技術(shù)。通過氣流粉碎制備的粉霧劑顆粒中可利用ToF-SIMS進(jìn)行表面覆蓋物的分析^［15］。該技術(shù)被越來越多地用來確定顆粒表面輔料或藥物的組成，對理解顆粒表面化學(xué)性質(zhì)、表面可溶物組成及推測這些特征對粉霧劑氣溶膠性能的影響具有重要作用。

4 結(jié)語

作為一種新型的給藥途徑，DPI具有廣闊的應(yīng)用前景，越來越多的新DPI產(chǎn)品正進(jìn)入市場。DPI中粉末的大小、含水量、流動(dòng)性、電性、密度等會對整個(gè)粉末性質(zhì)有一定的影響，這些性質(zhì)的研究對實(shí)際應(yīng)用也有較為重要的指導(dǎo)意義。

同時(shí)，DPI的開發(fā)也離不開對其顆粒特性的認(rèn)識，需要新的表征手段。近年來，利用IGC等技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了對顆粒表面物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的測定，有助于了解顆粒的性質(zhì)和制劑的性質(zhì)。

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（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）

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